Νεότερο σημαίνει αποτελεσματικότερο;
Οι αγωνιστές ντοπαμίνης χρησιμοποιούνται επί δεκαετίες στη θεραπεία της νόσου Πάρκινσον. Η έλευση κάθε νέας γενιάς συνοδευόταν από προσδοκίες όχι μόνο καλύτερης ασφάλειας και ευκολότερης χορήγησης, αλλά και μεγαλύτερης κλινικής αποτελεσματικότητας. Επιβεβαιώθηκε όμως αυτή η προσδοκία;
Από τη βρωμοκρυπτίνη στους νεότερους αγωνιστές
Οι πρώτοι ευρέως χρησιμοποιούμενοι αγωνιστές, όπως η βρωμοκρυπτίνη, η περγολίδη και η καμπεργκολίνη, ήταν εργοταμινικά παράγωγα. Αργότερα επικράτησαν οι μη εργοταμινικοί αγωνιστές πραμιπεξόλη, ροπινιρόλη και ροτιγοτίνη, κυρίως επειδή δεν συνδέονταν με τις σοβαρές ινωτικές επιπλοκές και τη βαλβιδοπάθεια των εργοταμινικών φαρμάκων. Ωστόσο, η βελτίωση της ασφάλειας δεν συνοδεύτηκε από εξίσου σαφή αύξηση της αντιπαρκινσονικής αποτελεσματικότητας. Η περγολίδη αποτελεί ίσως την κυριότερη εξαίρεση. Σε μικρή, βραχείας διάρκειας διασταυρούμενη μελέτη 57 ασθενών ήταν αποτελεσματικότερη από τη βρωμοκρυπτίνη στις κινητικές βαθμολογίες και στις δραστηριότητες καθημερινής ζωής. Το εύρημα, όμως, δεν αρκεί για να θεμελιώσει γενικό κανόνα, καθώς προήλθε από μικρό αριθμό ασθενών και δεν επιβεβαιώθηκε ως σταθερό πλεονέκτημα ολόκληρης της επόμενης γενιάς. Η καμπεργκολίνη εμφάνισε γενικά παρόμοια αποτελεσματικότητα με τη βρωμοκρυπτίνη ως προς τον χρόνο OFF, την κινητική αναπηρία και τη δυνατότητα μείωσης της λεβοντόπα. Το βασικό της πλεονέκτημα ήταν η μακρά διάρκεια δράσης και η άπαξ ημερησίως χορήγηση, όχι η σαφώς μεγαλύτερη κινητική βελτίωση.
Οι μη εργοταμινικοί αγωνιστές ήταν ισχυρότεροι;
Οι άμεσες συγκρίσεις δεν δίνουν πειστική καταφατική απάντηση. Σε τρεις τυχαιοποιημένες μελέτες 482 ασθενών με προχωρημένη νόσο, η ροπινιρόλη δεν διέφερε σημαντικά από τη βρωμοκρυπτίνη ως προς τον χρόνο OFF, την κινητική εξέταση, τις δραστηριότητες καθημερινής ζωής, τις δυσκινησίες ή τη μείωση της δόσης λεβοντόπα. Για την πραμιπεξόλη αναφέρθηκε περίπου 1,4 ώρα μεγαλύτερη μείωση του OFF έναντι της βρωμοκρυπτίνης. Ωστόσο, το διάστημα εμπιστοσύνης άγγιζε το μηδέν και η σχετική μελέτη δεν είχε σχεδιαστεί με επαρκή ισχύ για να αποδείξει άμεση υπεροχή. Δεν διαπιστώθηκε σαφής διαφορά στις δυσκινησίες. Οι παλαιότερες αυτές μελέτες έχουν σημαντικούς περιορισμούς: μικρά δείγματα, σύντομη παρακολούθηση, διαφορετικά σχήματα τιτλοποίησης και αβεβαιότητα ως προς την πραγματική ισοδυναμία των δόσεων.
Πραμιπεξόλη, ροπινιρόλη ή ροτιγοτίνη;
Οι σύγχρονες μετα-αναλύσεις δείχνουν ότι και οι τρεις ουσίες βελτιώνουν τα κινητικά συμπτώματα και τις δραστηριότητες καθημερινής ζωής στην πρώιμη νόσο και μειώνουν τον χρόνο OFF όταν προστίθενται στη λεβοντόπα. Οι μεταξύ τους διαφορές, όμως, είναι μικρές και κατά κανόνα μη στατιστικά σημαντικές. Παρομοίως, οι μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης δεν έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικότερες από τις μορφές άμεσης αποδέσμευσης. Προσφέρουν όμως απλούστερη δοσολογία, πιο σταθερή φαρμακευτική έκθεση και πιθανότατα καλύτερη συμμόρφωση. Η διαδερμική ροτιγοτίνη (αυτοκόλλητα) προσφέρει πρακτικά πλεονεκτήματα, ιδιαίτερα όταν η κατάποση ή η γαστρική απορρόφηση είναι προβληματική, αλλά δεν έχει αποδειχθεί συνολικά ισχυρότερη από την πραμιπεξόλη ή τη ροπινιρόλη.
Η σύγκριση με τη λεβοντόπα
Η λεβοντόπα ήταν και παραμένει η αποτελεσματικότερη συμπτωματική θεραπεία της νόσου Πάρκινσον (gold standard). Η αρχική θεραπεία με αγωνιστές συνδέεται με λιγότερες δυσκινησίες και κινητικές διακυμάνσεις, αλλά προσφέρει ασθενέστερο κινητικό έλεγχο και προκαλεί συχνότερα υπνηλία, οίδημα κάτω άκρων, ναυτία, ψευδαισθήσεις και κάποτε, διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων. Επομένως, η καθυστέρηση των κινητικών επιπλοκών δεν πρέπει να συγχέεται με μεγαλύτερη αντιπαρκινσονική αποτελεσματικότητα.
Και η ταβαπαδόνη;
Η ταβαπαδόνη (tavapadon) είναι ένας νέος εκλεκτικός μερικός αγωνιστής των υποδοχέων D1/D5, που πρόσφατα αδειοδοτήθηκε από τον FDA στις ΗΠΑ και διαφοροποιείται φαρμακολογικά από τους καθιερωμένους D2/D3 αγωνιστές. Οι μελέτες έναντι placebo δείχνουν ουσιαστική κινητική βελτίωση στην πρώιμη νόσο και αύξηση του ημερήσιου «καλού» χρόνου ON κατά περίπου 1,1 ώρα όταν προστίθεται στη λεβοντόπα. Δεν υπάρχουν, όμως, ακόμη άμεσες συγκρίσεις με πραμιπεξόλη, ροπινιρόλη, ροτιγοτίνη ή λεβοντόπα. Συνεπώς, η διαφορετική εκλεκτικότητα υποδοχέων και η αποτελεσματικότητα έναντι placebo δεν αποδεικνύουν κλινική υπεροχή έναντι των διαθέσιμων θεραπειών.
Συμπέρασμα
Ιστορικά, οι νεότεροι αγωνιστές ντοπαμίνης προσέφεραν κυρίως καλύτερη ασφάλεια, φαρμακοκινητική και ευχρηστία — όχι όμως μεγαλύτερη κινητική αποτελεσματικότητα. Η επιλογή τους πρέπει επομένως να εξατομικεύεται ανάλογα με την ηλικία, τα κινητικά προβλήματα, τη γνωστική και ψυχική κατάσταση, τον κίνδυνο διαταραχών παρορμήσεων και τις πρακτικές ανάγκες του ασθενούς.
Βιβλιογραφία
- Pezzoli G, et al. Pergolide compared with bromocriptine in Parkinson’s disease. Movement Disorders. 1994. DOI
- Clarke CE, Deane KHO. Ropinirole versus bromocriptine for levodopa-induced complications. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2001. DOI
- Clarke CE, Speller JM, Clarke JA. Pramipexole versus bromocriptine. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2000. DOI
- Clarke CE, Deane KHO. Cabergoline versus bromocriptine. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2001. DOI
- Thorlund K, et al. Nonergot dopamine-receptor agonists for treating Parkinson’s disease: a network meta-analysis. Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2014. PubMed
- Ruan X, et al. Dopamine agonists in advanced Parkinson’s disease: systematic review and network meta-analysis. Frontiers in Neuroscience. 2021. DOI
- Stowe RL, et al. Dopamine agonist therapy in early Parkinson’s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2008. PubMed
- Riesenberg R, et al. PF-06649751/tavapadon in early Parkinson’s disease. Therapeutic Advances in Neurological Disorders. 2020. DOI